蛋白質(zhì)組學(xué)揭示癌轉(zhuǎn)移的真正奧秘

科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與癌癥發(fā)生進(jìn)展有關(guān)的幾十種基因突變，但是癌癥轉(zhuǎn)移好像并沒有受到基因組不同變化的調(diào)控。來自法國健康和醫(yī)學(xué)研究院(INSERM) 的研究人員完成了數(shù)百名大腸癌患者的分析，發(fā)現(xiàn)了這種“驅(qū)動”突變的模式介于原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤之間。

蛋白質(zhì)組學(xué)這一研究成果公布在2月24日的ence Translational Medicine雜志上。領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是法國衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究所的Jér?me Galon教授，Galon教授是一位**的癌癥**學(xué)家，在癌癥和人類腫瘤微環(huán)境領(lǐng)域有許多發(fā)表。

癌細(xì)胞擴(kuò)散（又稱癌轉(zhuǎn)移）能夠侵襲更多的人體組織，終導(dǎo)致整個(gè)機(jī)體發(fā)生崩潰。在許多癌癥中，癌細(xì)胞擴(kuò)散才是致命的威脅。人們往往可以通過手術(shù)、藥 物、化療或者放療成功**原發(fā)瘤，然而一旦癌癥擴(kuò)散到機(jī)體的其他器官就很難再進(jìn)行遏制。因此癌轉(zhuǎn)移研究依舊是尋求癌癥**的**前沿。

近年來科學(xué)家們一直希望了解蛋白質(zhì)組學(xué)與癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因組變化，但新這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)大腸癌轉(zhuǎn)移似乎并不與基因突變有關(guān)，而是與幾種**相關(guān)變化有關(guān)聯(lián)，比如**基因表達(dá)的改變，細(xì)胞毒性**細(xì)胞豐度降低，**管減少等。

他們針對48種癌癥相關(guān)基因突變進(jìn)行了掃描，但是在癌癥轉(zhuǎn)移的患者體內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)哪一種出現(xiàn)頻繁，這也與2008年發(fā)表在PNAS上的一項(xiàng)研究結(jié)果一致。后者指出，大部分這些突變基因在轉(zhuǎn)移和原發(fā)腫瘤中表達(dá)相似。突變譜“可能并不能解釋為何這些癌癥會發(fā)生轉(zhuǎn)移”，當(dāng)時(shí)那篇**的作者，亞利桑那州州立大學(xué)Raymond DuBois說（不過他也指出這些變化對于達(dá)到轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的臨界點(diǎn)具有重要意義）。

“顯然，腫瘤細(xì)胞遺傳改變并沒有顯示與腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)，”Galon說，“事實(shí)上，引人注目的結(jié)論恰恰相反，”的突變正好與腫瘤非轉(zhuǎn)移相關(guān)。

雖然研究人員發(fā)現(xiàn)突變模式中沒有突變能解釋腫瘤的轉(zhuǎn)移行為，但是他們發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移腫瘤之間依然存在上百個(gè)基因出現(xiàn)表達(dá)差異。轉(zhuǎn)移腫瘤患者體內(nèi)的這些基因有的表達(dá)減少了，有點(diǎn)表達(dá)增多了，表達(dá)減少了的基因參與了**系統(tǒng)，而表達(dá)增加了基因則在**，內(nèi)吞等細(xì)胞活性過程中扮演重要角色。

2014年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤中轉(zhuǎn)錄水平并不足以準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)水平，這項(xiàng)研究利用先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)，收集了以往癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）已確定特征的95個(gè)人類結(jié)直腸癌腫瘤樣本的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，從中鑒別出了驅(qū)動大腸癌的一些遺傳突變的蛋白質(zhì)“標(biāo)簽”。并且研究人員也發(fā)現(xiàn)樣本中 一些基因或甚至是RNA異常并不會“**”成異常的蛋白質(zhì)。

這也就是說要解釋Galon的大腸癌一些數(shù)據(jù)就有可能受到限制，但是Galon教授接著分析了轉(zhuǎn)錄組中的幾個(gè)線索，證實(shí)了轉(zhuǎn)移過程中**系統(tǒng)的重要作用。

他們審查了患者的腫瘤樣品，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移腫瘤樣品中細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cells)豐度會大量下降。癌癥未擴(kuò)散，但是血液中存在癌細(xì)胞的患者也會出現(xiàn)**細(xì)胞水平下降。這表明這種變化是一種轉(zhuǎn)移的成因，而不是結(jié)果，Galon說，“而且如果這些T細(xì)胞在**早期階段通過****被激活，那么就有可能從根本上阻止轉(zhuǎn)移的發(fā)生。”

果然，當(dāng)研究人員將腫瘤細(xì)胞注入小鼠時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)癌癥會在細(xì)胞毒性T細(xì)胞耗竭的動物中快擴(kuò)散。

“這證實(shí)了這項(xiàng)研究與之前研究提出的一個(gè)觀點(diǎn)：自適應(yīng)**反應(yīng)非常重要，”Engleman說。對癌癥轉(zhuǎn)移**系統(tǒng)作用的了解很大程度上得益于**療法的不斷成功，他說，新這項(xiàng)研究提出了轉(zhuǎn)移的新觀點(diǎn)，也與**應(yīng)答密切相關(guān)，“讓大家將視線從驅(qū)動突變轉(zhuǎn)移到**系統(tǒng)上來?！?strong>基爾頓（原文：The tumor microenvironment and Immunoscore are critical determinants of dissemination to distant metastasis）