tigen receptor，CAR）修飾的T細胞，為****（adoptive cellular immunotherapies，ACIs）的一種類型。
由于CAR-T細胞、程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）和程序性死亡配體1抗體（programmed death ligand 1，PD- L1）單抗、人細胞毒性T**細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocytes associated antigen 4，CTLA-4）單抗技術在腫瘤**中取得了令人矚目的成果，2013年《科學》雜志將“腫瘤的****”列為年度自然科學領域*重大的突破。
1、CAR的結構
CAR是一種人工構建的能夠特異性識別并結合腫瘤相關抗原的嵌合受體，由能夠識別腫瘤抗原的抗體單鏈可變區(qū)和T細胞信號分子融合而成，將CAR的結構通過基因工程轉入T細胞后獲得CAR-T細胞。CAR-T細胞既有特異性結合腫瘤抗原的特性，又具有靶向殺傷腫瘤細胞的活性。時至今日，CAR已然經(jīng)歷了三代的發(fā)展。**、三代CAR與**代CAR相比，能夠使CAR-T細胞在體內(nèi)的存活時間明顯延長，細胞毒活性、增殖能力及細胞因子的釋放明顯提高，進而發(fā)揮持續(xù)的體內(nèi)抗腫瘤效應。
2、CAR-T細胞**成功的招牌女孩
CAR-T細胞***成功的一個案例是美國的Emily Whitehead，5歲時，她被診斷患有急性**細胞白血病。醫(yī)學上，85%的急性**細胞白血病患兒來說，化療可以**，但對于Emily Whitehead并非如此，在進行首輪化療時??生感染，差點失去雙腿。后來病情復發(fā)，她又接受了**，并排期做骨髓移植手術。等待**期間，病情再次惡化，這時醫(yī)生們已經(jīng)無計可施了。在此情況下，賓夕法尼亞大學的科學家從6歲大的Emily身體里抽血提取她的白細胞，進行遺傳改造成而成為CAR-T細胞，然后再輸回體內(nèi)，以攻擊癌細胞。但這些細胞在攻擊了癌細胞的同時，艾米麗連續(xù)幾天發(fā)高燒，并戴上了呼吸機。一名醫(yī)生對她的家人說，她活過當晚的幾率只有千分之一。但是，奇跡出現(xiàn)了——艾米麗在7歲生日那天蘇醒，身體逐漸康復。兩年后，她依然健康，能彈鋼琴，與狗狗玩耍，后來還上學了。艾米麗已經(jīng)成為這種全新療法的招牌人物。
3、CAR-T細胞**過程
CAR T細胞技術應用于臨床，包括CAR-T細胞的制備及回輸，具體流程分為5個步驟：(1)從癌癥患者外周血或者單采單個核細胞中分離出T細胞；(2)利用基因工程將能特異識別腫瘤細胞的CAR結構轉入T細胞；(3)體外培養(yǎng)，大量擴增CAR-T細胞至**所需劑量，一般需要幾十億到上百億，一般以每公斤體重計算所需劑量；(4)進行回輸之前的清髓**，一般為化療，一方面可以****抑制細胞，另外可以減少腫瘤負荷從而起到增強療效的作用；(5)回輸CAR-T細胞，觀察療效并嚴密監(jiān)測**反應。
4、CAR-T**血液腫瘤
近期*受矚目的成果當屬于2014年7月獲得FDA突破性療法認定的CTL019和于同年11月獲得認定的JCAR015。 CTL019由賓夕法尼亞大學和諾華聯(lián)合研發(fā)，屬于二代CAR-T。2013年12月，在美國新奧爾良舉行的第55屆美國血液學會年會上，諾華的CTL019**研究結果引起轟動：針對急性**細胞白血病，接受CTL019**的86%的兒童和100%的成年患者痊愈；針對慢性**細胞白血病，47%的患者對**響應，22%的患者達到痊愈?？紤]參加試驗的大多數(shù)患者屬于其他**無效的患病晚期，CTL019取得的成績令人印象深刻。2014年10月，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的兩項早期研究結果顯示，在接受諾華試驗性CAR-T**CTL019**的復發(fā)（難治）性急性**細胞白血病（rALL）兒科及成年患者中，有90%的病人完全緩解。
JCAR015由生物技術領域的熱門初創(chuàng)公司JunoTherapeutics開發(fā)，屬于**代CAR-T。根據(jù)Juno Therapeutics在2014年第56屆美國血液學會年會上公布的數(shù)據(jù)，在一項臨床試驗中，JCAR015使27名患有rALL的成年患者中24位得到了緩解，緩解率高達89%。
5、CAR-T細胞**實體腫瘤
CAR-T細胞**應用的另一個領域是實體瘤。但**效果并不理想，根源在于實體瘤具有一系列不同于血液系統(tǒng)腫瘤的特征，不同類型實體瘤具有不同的**抑制機制，CAR-T細胞難以進人腫瘤組織而發(fā)揮抗腫瘤作用，而且實體瘤中缺乏像CD19、CD20這樣相對較理想的特異性表面標記。實體瘤中很少有表達于腫瘤細胞表面的腫瘤特異性表面抗原，從而能夠避免正常組織或細胞類型受到**攻擊。
6、CAR T細胞**的副反應
作為一種廣受關注的新療法，與療效同樣重要的是副作用的防控。臨床試驗中**反應的發(fā)生率還是很高的，雖然大部分都可以自行緩解，可是也有部分患者因**反應而退出臨床試驗。脫靶效應和細胞因子風暴（cytokine released syndrome，CRS）是CAR-T細胞**技術應用過程中的兩大**問題。
（1）脫靶效應：**反應介導的表達靶抗原的正常組織排斥反應被稱為脫靶效應。在采用CD19-CAR-T細胞**急性**細胞白血病過程中，CAR-T細胞回輸后會在患者體內(nèi)大量擴增并**白血病細胞，同時也**正常B細胞，從而發(fā)生B細胞無能(B細胞無能能通過靜脈輸注**球蛋白來糾正)，B細胞隨著CAR-T細胞在體內(nèi)的消退而逐漸恢復至正常水平。如果B細胞無能發(fā)生在其他難以控制的靶點，其后果將很嚴重。例如HER2在幾個正常組織包括心臟和肺部血管中低水平表達。在采用抗HER2的CAR-T進行腫瘤**時科內(nèi)對心臟和肺部造成損傷。
（2）細胞因子風暴：臨床研究發(fā)現(xiàn)，CTL019和JCAR015均存在引發(fā)“細胞因子風暴（cytokine storms）”的風險，也就是CAR-T細胞在識別殺傷腫瘤細胞的同時，釋放大量的炎癥因子，往往導致高燒、低血壓，甚至器官衰竭。對此，目前可采用類固醇**、血管加壓劑和其他的輔助方法**。此外，已有報道，用托珠單抗（tocilizumab）抑制IL-6可有效控制副作用，而不影響T細胞的**效果。
7、展望
盡管CAR-T細胞在腫瘤**中取得令人矚目的進展，CAR-T細胞技術仍需要在很多方面做進一步的優(yōu)化以提高其**性，比如優(yōu)化CAR信號，尋找嚴格的腫瘤特異性表面分子作為靶點，確立合理的聯(lián)合**方案，*佳的T細胞亞群的選擇，以及T細胞培養(yǎng)及擴增方案的優(yōu)化等等。隨著CAR技術基礎及臨床研究的深人，CAR-T細胞****必將在腫瘤的生物細胞****中發(fā)揮越來越重要的作用。