（一）新生兒高膽紅素血癥的監(jiān)測與評估

臨床問題1：如何進行新生兒膽紅素水平的監(jiān)測？

推薦意見1：所有新生兒出生后至少每12小時在自然光線下或者白色光源下目測1次皮膚黃染的情況。生后24 h內肉眼可見皮膚黃染的新生兒應測定經皮膽紅素（transcutaneous bilirubin，TcB）或血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）水平，其中TSB水平是評估風險及指導干預的決定性指標（1A）。

推薦意見2：對于TcB≥257 μmol/L（15 mg/dl）或與光療閾值的距離<51 μmol/L（3 mg/dl）的新生兒，應檢測TSB（2C）。

雖然TSB中包含一定量的直接膽紅素，但直接膽紅素同樣能競爭性結合白蛋白，使游離膽紅素水平升高，因此臨床上采用TSB來評估高膽紅素血癥的風險并決定是否需要干預。盡管皮膚黃染出現的規(guī)律是從頭面部開始，隨著黃疸加劇逐漸向下蔓延至軀干、四肢直至足底，但僅憑肉眼觀察皮膚黃染的范圍來評估高膽紅素血癥的嚴重程度很不可靠 ［ 12 ］ 。TcB是非常便捷的膽紅素無創(chuàng)測定方法，臨床證據顯示用TcB常規(guī)篩查可有效降低重度高膽紅素血癥的發(fā)生率 ［ 13 ］ 。當膽紅素水平處于一定范圍內，TcB與TSB具有很好的相關性 ［ 14 ］ ，TSB<257 μmol/L（15 mg/dl）時，兩者差值<51 μmol/L（3 mg/dl），因此可以用TcB作為篩查工具，有效減少采血次數；但當TcB≥257 μmol/L（15 mg/dl）或與光療閾值的距離<51 μmol/L（3 mg/dl）時，兩者差值也增大，因此需要測定TSB以準確評估高膽紅素血癥的嚴重程度 ［ 14 , 15 ］ 。本指南定義TSB 342~<427 μmol/L（20~<25 mg/dl）為重度高膽紅素血癥，427~<510 μmol/L（25~<30 mg/dl）為極重度高膽紅素血癥，≥510 μmol/L（30 mg/dl）為危險性高膽紅素血癥。

臨床問題2：如何對重度高膽紅素血癥的高危因素和風險進行評估？

推薦意見3：所有新生兒生后48 h內常規(guī)檢測膽紅素水平，對存在嚴重高膽紅素血癥或膽紅素神經毒性高危因素的新生兒增加監(jiān)測頻率（1B）。

推薦意見4：對存在高危因素的新生兒，應進行詳細體格檢查、完善相關實驗室檢查并詢問家族史及母親既往分娩新生兒的黃疸史（1C）。

推薦意見5：出生胎齡≥35周的新生兒可根據TcB或TSB小時齡列線圖中膽紅素所處的百分位區(qū)間進行風險評估，并作為預警和（或）干預的依據（2C）。

對新生兒發(fā)生嚴重高膽紅素血癥或膽紅素神經毒性的高危因素進行評估對于制訂后續(xù)的監(jiān)測、干預和隨訪方案均十分重要。推薦意見3中提及的高危因素包括：（1）早產、低出生體重；（2）生后24 h內出現黃疸；（3）產科出院前測得的TcB或TSB接近光療閾值；（4）懷疑有任何原因導致的溶血即膽紅素上升速率過快，表現為TSB每天上升>85 μmol/L（5 mg/dl）或出生24 h內每小時上升>5 μmol/L（0.3 mg/dl）、出生24 h后每小時上升>3.4 μmol/L（0.2 mg/dl）；（5）住院期間需要光療；（6）低蛋白血癥（足月兒血清白蛋白<30 g/L，早產兒血清白蛋白<25 g/L）；（7）家族中有曾經接受光療或換血者；（8）能夠引起紅細胞破壞增加的遺傳性**，如我國南方較為常見的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏癥；（9）喂養(yǎng)不足，生理性體重下降明顯；（10）頭顱血腫、皮下大片淤血或其他內臟出血，肝臟血管瘤或血管內皮瘤、卡梅綜合征等；（11）敗血癥。

自Bhutani等 ［ 16 ］ 的新生兒小時齡膽紅素風險評估曲線應用于新生兒實踐以來（ 圖1 ），一直被作為臨床高膽紅素血癥預警或干預的參考；國內學者構建了大樣本的新生兒TcB小時齡列線圖（ 圖2 ），其出生6 d內的膽紅素變化趨勢與 圖1 曲線相似，TcB的平均數值大約比TSB偏低34 μmol/L（2 mg/dl） ［ 17 ］ ，與以色列報告的TcB小時齡曲線接近 ［ 18 ］ 。因此在獲得新的證據以前，采用 圖1 和 圖2 曲線進行評估是可行的。對于6日齡以上的新生兒，膽紅素水平已呈下降趨勢，且肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT）系統逐漸成熟，膽紅素腦損傷的機會減少，國際上一些主要的高膽紅素血癥管理指南中，將這些曲線從出生3~4 d開始即進行平行延伸 ［ 15 ， 19 ］ 。

圖1  高膽紅素血癥風險評估的新生兒血清總膽紅素小時齡列線圖

圖2  高膽紅素血癥風險評估的新生兒經皮膽紅素小時齡列線圖

臨床問題3：如何進行新生兒溶血癥的篩查和相關評估？

推薦意見6：當膽紅素水平快速上升，每小時上升>5 μmol/L（0.3 mg/dl）（出生24 h內）或>3.4 μmol/L（0.2 mg/dl）（出生24 h后），建議進行同族**性溶血癥的篩查、母嬰血型鑒定及抗人球蛋白試驗（1B）。

推薦意見7：如有條件可測定呼氣末一氧化碳（end tidal carbon monoxide corrected for ambient carbon monoxide，ETCOc）或血碳氧血紅蛋白；當高膽紅素血癥伴ETCOc>1.7 ppm（ppm為百萬分之一），提示溶血可能（1C）。

我國同族**性溶血癥中*常見的是ABO血型不合。在一項膽紅素腦病病因調查中，ABO溶血占30% ［ 5 ］ ；Rh血型不合雖相對少見，但由于我國尚未開展對于Rh陰性母親的抗D**血清預防，其溶血程度仍比較嚴重。因此，對于生后24 h內出現高膽紅血癥的患兒應盡早進行母子血型鑒定和抗人球蛋白試驗。

體內膽紅素水平反映的是膽紅素產生和**的綜合狀況。生后數天內新生兒肝臟UGT活性不足成/人的1%，處理膽紅素的能力普遍較低，因此，溶血導致紅細胞破壞、膽紅素產生增多是膽紅素水平快速上升的主要原因 ［ 20 ］ 。出生數天后隨著UGT活性的成熟，肝臟處理膽紅素能力增加，此時即使仍然存在紅細胞破壞，膽紅素上升的速度也將放慢，因此僅憑膽紅素上升速度不能**地反映溶血嚴重程度，而應借助更為敏感的指標。

由于紅細胞破壞后產生的血紅素在代謝為膽紅素的過程中會產生等摩爾的一氧化碳氣體，因此測定ETCOc能夠較精準地反映溶血時膽紅素的產生速率 ［ 20 ］ 。較大樣本的研究顯示我???正常新生兒ETCOc測定值的 P 95為1.7 ppm，超過該數值提示紅細胞破壞增多，存在溶血，并可據此預測膽紅素水平升高的趨勢以及需要干預的可能性 ［ 21 ］ 。有學者認為ETCOc增高是診斷新生兒溶血的“金標準” ［ 22 ］ 。

新生兒ABO溶血時，不一定有明顯的血紅蛋白下降；生后早期血網織紅細胞水平較高且個體差異大，因此這些均無法作為診斷溶血的敏感指標?？谷饲虻鞍自囼炋貏e是直接抗人球蛋白試驗（direct antiglobulin test，DAT）陽性，常被作為同族**性溶血癥的診斷依據，但DAT陽性率低且并非所有DAT陽性的ABO血型不合新生兒都發(fā)生溶血。Elsaie等 ［ 23 ］ 研究發(fā)現，如果以ETCOc水平上升作為溶血依據，則DAT陽性的ABO血型不合新生兒只有27%發(fā)生溶血。抗體釋放試驗（也稱洗脫試驗）是國內診斷新生兒同族**性溶血癥的常用指標。國內臨床隊列報告發(fā)現在MN血型不合的同族**性溶血癥中，有較多抗體釋放試驗陽性但DAT陰性的病例，顯示抗體釋放試驗在診斷**性溶血癥中的價值 ［ 24 ］ ，也有研究提示在DAT陰性時做抗體釋放試驗可增加ABO溶血的檢出率 ［ 25 ］ 。但由于抗體釋放試驗在紅細胞表面僅有少量抗體結合時即可出現陽性結果 ［ 26 ］ ，因此單純抗體釋放試驗陽性時需結合溶血的其他特異性指標如ETCOc進行綜合判斷。

臨床問題4：如何進行G6PD缺乏癥的篩查與診斷？

推薦意見8：所有新生兒常規(guī)進行G6PD活性篩查（1B），對具有G6PD缺乏癥或遺傳高危因素的新生兒，給予部分**前應進行用藥咨詢（1C）。

推薦意見9：對非同族**所致的溶血性高膽紅素血癥，或未曾接受G6PD篩查的高膽紅素血癥患兒，應檢測或復查G6PD活性或進行G6PD基因篩查（1B）。

在我國，G6PD缺乏癥是除了同族**性溶血癥以外引起嚴重高膽紅素血癥和膽紅素腦病的常見原因 ［ 5 ］ ；G6PD缺乏癥患兒常有家族史，地域上多數分布于我國南方的廣東、廣西、海南、云南、貴州等地區(qū)。出生時的氧化應激、感染或某些**暴露都可能誘發(fā)溶血，表現為膽紅素水平突然急劇上升，常規(guī)的溶血實驗室檢查可無陽性發(fā)現 ［ 27 ］ ，結合ETCOc后檢測的敏感性顯著提升 ［ 28 ］ 。世界衛(wèi)生組織建議在男性患病率達到3%~5%甚至更高的地區(qū)應常規(guī)開展G6PD缺乏癥的產前健康教育及新生兒篩查，各地區(qū)應結合本地區(qū)G6PD缺乏癥的流行病學資料及對公眾健康的危害程度，選擇性開展該項新生兒**篩查 ［ 29 ］ 。國內自1981年開展新生兒**篩查以來，多省市逐步增加了G6PD缺乏癥的篩查項目，并于2017年制訂了G6PD缺乏癥新生兒篩查診斷和**專家共識 ［ 30 ］ 。常用篩查方法為生后早期采集干血濾紙片，通過熒光定量法或熒光斑點法測定G6PD酶活性，其臨床意義與基因篩查接近 ［ 31 ］ ；但也有研究認為酶活性檢測并不一定反映臨床表型，而基因變異所致的G6PD不穩(wěn)定可導致嚴重的后果 ［ 32 ］ ，另外，如果是換血以后采集的血樣，G6PD酶活性降低可能不明顯，從而出現假陰性結果 ［ 15 ］ 。

 未完，接下篇