帕金森**(Parkinson’s disease, PD)是一種神經(jīng)退行性**,現(xiàn)多認為是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結果。典型特征是黑質(zhì)紋狀體中多巴胺神經(jīng)元喪失以及多巴胺缺乏相關的典型帕金森運動特征。動物模型在闡明PD 的發(fā)病機制，測試新的**方案及**的研究中,具有十分重要的作用。嚙齒類動物、樹鼩和靈長類動物等采用不同造模方法所建立的PD 動物模型都擁有自己的優(yōu)勢和局限性,所表現(xiàn)出的臨床特征和病理機制與人類有所不同。因此,在科學研究中選擇所需使用的模型時仔細考慮。中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學生物學研究所樹鼩種質(zhì)資源中心,云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點實驗室張志成等撰文就主要神經(jīng)**及轉(zhuǎn)基因PD 動物模型的相關研究進展進行綜述。
ＰＤ的動物模型大體上，可以分為三類：基于靶向兒茶酚胺能神經(jīng)元的神經(jīng)**損傷模型、基于ＰＤ相關基因的轉(zhuǎn)基因模型以及二者的組合。目前每個模型都是模擬ＰＤ 的一個或幾個病理過程，每種模型都有自己的優(yōu)點和局限，都不能模擬ＰＤ病理特點和**癥狀，可以根據(jù)實驗目的選擇合適的實驗方案。
以下介紹轉(zhuǎn)基因與神經(jīng)**聯(lián)合模型。
3、轉(zhuǎn)基因與神經(jīng)**聯(lián)合模型
用ＡＡＶ 載體將α?synuclein 基因單側遞送至雄性ＳＤ 大鼠ＳＮ，１３ 周后皮下植入神經(jīng)**魚藤酮滲透性微型泵。結果發(fā)現(xiàn)，大鼠出現(xiàn)進行性運動功能障礙、黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)變性和α?synuclein 病理學的經(jīng)典ＰＤ 三聯(lián)征，受損的神經(jīng)元對魚藤酮更加敏感。但是，該方法受到魚藤酮的全身毒性的限制，魚藤酮的直接大腦內(nèi)遞送可能在長期研究中更有用。Ｓｏｎｇ 等在雄性C57BL/6小鼠的雙側ＳＮ 中使用ｒＡＡＶ２／１ 載體過表達ＷＴ α?synuclein，８周后進行了亞急性MPTP**。發(fā)現(xiàn)過表達的α?synuclein誘導黑質(zhì)紋狀體進行性變性，ＤＡ 神經(jīng)元對MPTP的敏感性增加。在α?synuclein 基因敲除雄性C57BL/6小鼠體內(nèi)注射6-OHDA導致黑質(zhì)紋狀體通路持續(xù)ＤＡ 消耗，行為參數(shù)在兩個月內(nèi)部分恢復。6-OHDA毒性似乎受α?synuclein 的影響，但嚙齒動物腦內(nèi)6-OHDA給藥導致ＳＮ 細胞損失卻不誘導α?synuclein 表達導致的ＰＤ 樣變化。
轉(zhuǎn)基因小鼠是非常強大的工具，可以讓研究人員了解分子、細胞和整個組織水平的分子和蛋白質(zhì)在體內(nèi)的作用，轉(zhuǎn)基因小鼠和神經(jīng)**兩種技術的結合將對于闡述ＰＤ分子和細胞機制，有很大的應用價值。
小結
MPTP和6-OHDA都是兒茶酚胺神經(jīng)**，廣泛用于嚙齒類、樹鼩、非人靈長類動物等ＰＤ模型的創(chuàng)建及相關病理機制研究。6-OHDA通常采用單側**并產(chǎn)生單側運動障礙，誘導后出現(xiàn)同側運動不佳和旋轉(zhuǎn)行為，容易檢測和測量。雙側注射低濃度的6-OHDA可用于認知的研究，因為其產(chǎn)生ＤＡ 神經(jīng)元的平衡損失并模擬ＰＤ 的早期階段。為了特異性靶向ＤＡ 神經(jīng)元，6-OHDA與去甲腎上腺素和５?羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑一起給藥。MPTP引起的損傷程度和細胞死亡模式取決于給**案。TPMP引起的運動障礙可恢復，需要高度挑戰(zhàn)性的行為測試來檢測。MPTP小鼠模型是測試神經(jīng)保護劑的有效性的經(jīng)典模型，但是在神經(jīng)**模型中顯示神經(jīng)保護作用的許多化合物在臨床試驗中失敗。神經(jīng)**模型在神經(jīng)保護方面缺乏預測能力和不會出現(xiàn)典型ＬＢ 病理學特征導致研究重點放在強調(diào)病理性α?synuclein 的ＰＤ其他模型上。轉(zhuǎn)基因模型為常見且廣泛使用的神經(jīng)**的模型提供了替代方案和補充。
基因敲除／敲入模型為相關人員研究的分子機制提供了研究工具，這些模型的早期癥狀學提供了靶向功能障礙途徑的可能性，但是該模型實驗周期長且對技術要求較高?；讦?synuclein 的病毒載體模型具有漸進性質(zhì)，允許在退行過程的不同階段進行**干預。在ＡＡＶ?α?synuclein模型中觀察到的α?synuclein 與ＰＤ 患者相似，表明存活的神經(jīng)元保持功能失調(diào)狀態(tài)，這使得該模型在病理機制的研究中特別有用。
理想的ＰＤ 模型可以模擬人類**的損傷分布及其隨時間的變化，但目前并沒有一個模型能夠模擬ＰＤ特征。盡管廣泛認為ＰＤ 是由潛在的遺傳學和暴露于環(huán)境危險因素引起的，但科學研究中仍廣泛使用單一遺傳或神經(jīng)**來模擬ＰＤ的臨床前狀態(tài)。單一因素的模型在研究病因?qū)W、構建和表觀有效性方面都受到限制，因此綜合因素的ＰＤ 模型也是值得關注的。
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