保證潔凈無菌車間的幾點(diǎn)措施：

根據(jù)我公司長期以來承接凈化工程的經(jīng)驗(yàn)，在這里淺談一下保證潔凈無菌車間的幾點(diǎn)措施：
一、潔凈生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的衛(wèi)生設(shè)施-潔凈廠房衛(wèi)生要求（無菌潔凈室）

萬級無菌操作區(qū)不應(yīng)設(shè)置清洗間和帶水池的潔具間，清潔用具送出該區(qū)清潔、**或**

清潔用具：定期清洗、**，相關(guān)管理文件

送、回風(fēng)過濾器框架不得采用脫屑、產(chǎn)塵、長菌材質(zhì)

不得設(shè)置可開啟式窗戶

檢查室應(yīng)按無菌操作區(qū)管理，不得與生物檢定、微生物限度檢查、污染菌鑒別和陽性對照試驗(yàn)使用同一試驗(yàn)室

二、無菌藥品**內(nèi)**控制

l去除方法：超濾（液體原料）、高溫（大于180℃）、酸堿處理（重鉻酸鉀硫酸溶液等） 、注射用水洗滌（膠塞處理） 、活性炭吸附等

三、洗滌與干熱**驗(yàn)證

- 洗瓶有強(qiáng)排風(fēng)除濕，預(yù)熱段有弱排風(fēng)除濕，影響潔凈室壓差

- 運(yùn)行時(shí)潔凈區(qū)對**機(jī)不宜有正壓（難以達(dá)到高溫）；關(guān)機(jī)時(shí)反之，以保持潔凈度

玻璃瓶洗滌效果驗(yàn)證

- 標(biāo)準(zhǔn)：溶液污染瓶的洗滌效率＝減少量>3（對數(shù)單位）

- 洗滌內(nèi)包材的主要目標(biāo)為去除熱原

干熱**工藝

- 原理：使微生物氧化分解

- 除熱原工藝條件較殺孢子程序苛刻

- 若干熱法除熱原工藝能使**內(nèi)**下降3個(gè)對數(shù)單位，則不必進(jìn)行微生物的生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)

干熱**實(shí)例：隧道**機(jī)驗(yàn)證項(xiàng)目

- 空載熱分布試驗(yàn)

- 負(fù)載熱穿透試驗(yàn)

試驗(yàn)材料

微生物－枯草桿菌黑色變種芽孢的制備

內(nèi)**－大腸桿菌內(nèi)**的制備

- **機(jī)冷卻段高效過濾器性能試驗(yàn)與空氣潔凈度

- **機(jī)熱量和風(fēng)量平衡確認(rèn)

四、潔凈無菌車間濕熱**

- 原理：使微生物中類蛋白質(zhì)及酶變性和凝固

- 標(biāo)準(zhǔn)**時(shí)間F0

- 基本要求

－－設(shè)備升溫、降溫速度符合要求

－－應(yīng)有空載熱分布試驗(yàn)、負(fù)載熱穿透試驗(yàn)和**挑戰(zhàn)三個(gè)必要試驗(yàn)

空載熱分布試驗(yàn)

- 方法：將熱電偶編號安置于**機(jī)內(nèi)制定位置，按121℃，15分鐘 的**程序操作，連續(xù)進(jìn)行3次，確定**室內(nèi)冷點(diǎn)

- 判斷標(biāo)準(zhǔn)：各測點(diǎn)溫度達(dá)到121℃，*冷點(diǎn)與各測點(diǎn)平均溫差不超過±2.5℃為合格

負(fù)載熱穿透試驗(yàn)

- 試驗(yàn)方法：待**物每一品種、每一規(guī)格中的每一種裝載組合方式中編號放置熱電偶，分別進(jìn)行3次**操作，還應(yīng)做*大與*小裝載方式試驗(yàn)

- 判斷標(biāo)準(zhǔn)：各種組合方式的被**物中，各測點(diǎn)受熱溫度FH>=121℃（按冷點(diǎn)溫差校正后溫度），持續(xù)時(shí)間30分鐘以上，此時(shí)，應(yīng)有F0>6

蒸汽**程序的驗(yàn)證內(nèi)容

- **設(shè)備構(gòu)造、組成部分功能、輔助系統(tǒng)概述、設(shè)備運(yùn)行控制系統(tǒng)、記錄系統(tǒng)

- 所使用的**方式（飽和蒸汽、水浴、水噴淋式等）

- **的工藝參數(shù)和運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)（溫度、壓力、時(shí)間等）

- 待**物裝載情況（裝載方式、容器大小、*大及*小裝載量）

- **程序的監(jiān)控方法（如熱電偶、生物指示劑的數(shù)量、位置及合格/不合格標(biāo)準(zhǔn)）

- 關(guān)鍵參數(shù)允許的變化范圍（*大及*?。?/span>

- 產(chǎn)品所能承受的F0值限度

- 對**工藝波動情況所做統(tǒng)計(jì)分析的評估報(bào)告

- 再驗(yàn)證計(jì)劃

五、潔凈無菌車間**過濾設(shè)備的基本要求

- 禁止使用含石棉的空氣過濾器材

- 過濾裝置是否吸附**組分、釋放物質(zhì)

過濾系統(tǒng)要求

- 無泄露

- 壓力、流速、溫度要求

- 化學(xué)性質(zhì)、pH值

- 溶劑溶出物

- 生物性質(zhì)應(yīng)確認(rèn)

- 毒性試驗(yàn)

- 通過起泡點(diǎn)試驗(yàn)，判斷確認(rèn)孔徑大小符合工藝要求

六、灌裝封口設(shè)備基本要求

- 便于操作和調(diào)節(jié)

- 便于清潔處理

- 與單向流（層流）系統(tǒng)具有*佳的配合狀態(tài)

- 可重復(fù)重現(xiàn)工作狀態(tài)（驗(yàn)證目的）

- 高靈活性

－－裝量準(zhǔn)確，精度好，裝量檢測方便

－－速度滿足生產(chǎn)規(guī)模要求

－－分裝部件可在線/離線清洗**

－－瓶轉(zhuǎn)送系統(tǒng)穩(wěn)定，對玻璃容器損害程度低

－－灌藥時(shí)無外溢、帶藥等現(xiàn)象并有無藥止灌功能

－－加塞位置準(zhǔn)確

－－軋蓋松緊適中，產(chǎn)品密封性好

灌封重量監(jiān)測系統(tǒng)

- 在設(shè)備*低速時(shí)進(jìn)行靜態(tài)充填重量檢測

- 100％生產(chǎn)能力控制：在生產(chǎn)速度下對所有產(chǎn)品進(jìn)行重量控制（灌裝前后設(shè)置電子稱）

- 人工檢測時(shí)應(yīng)盡量加大檢測頻率

封口設(shè)備的驗(yàn)證

- 制品包裝的氣密性

－－真空保持法（抽真空、全壓塞、軋蓋、注水試驗(yàn)）

－－真空泄露法（常壓壓塞、軋蓋、抽真空、注水試驗(yàn)）

－－電真空檢漏

－－設(shè)備自動檢漏

七、配制工藝設(shè)備與管道系統(tǒng)基本要求

- 需密閉，進(jìn)出料時(shí)應(yīng)盡量避免開口區(qū)暴露

- 計(jì)量裝置準(zhǔn)確，不會對系統(tǒng)造成污染

- 材質(zhì)化學(xué)穩(wěn)定性好，接觸藥液的表面光滑

- 系統(tǒng)清洗、**功能好

- 攪拌密封嚴(yán)密，不會對配料造成污染

- 閥門、管路連接嚴(yán)密，裝卸方便

- 系統(tǒng)應(yīng)方便進(jìn)行在線清洗（CIP）、**（吸吮）

配制工藝設(shè)備與管道系統(tǒng)的清潔驗(yàn)證

- 清洗介質(zhì)－水（溶解度較大物質(zhì)）

－－化學(xué)清洗劑、重鉻酸鉀硫酸液清洗，然后用注射用水沖洗，測溶液殘留物。

－－1～2％過氧化氫沖洗，然后再用注射用水沖洗，測內(nèi)**

－－2%NaOH清洗后，用水沖后再用2％酸沖洗，*后用注射用水沖洗，測內(nèi)**

- 清洗介質(zhì)－醇（溶解度小，難溶物質(zhì)）

判斷標(biāo)準(zhǔn)

- 殘留物：小等于10ppm

- 重鉻酸鉀殘留物：小等于10ppm

- pH值：與原注射用水一致

- 雜菌：小于25cfu/ml

- 內(nèi)**：小于0.25EU/ml

采用重鉻酸鉀硫酸液為清潔劑時(shí)，因清潔能力極強(qiáng)，不再檢測產(chǎn)品的殘留量，而檢測控制重鉻酸鉀硫酸液的殘留量

八、無菌廠房的清潔**

- 檢查無菌區(qū)域內(nèi)的廠房清潔規(guī)程

－－無菌區(qū)域的廠房**介質(zhì)、方法和驗(yàn)證文件

－－無菌區(qū)域的**后管理情況，無菌保證周期

- 無菌設(shè)備的清潔

－－清潔完成后，應(yīng)將水排空

－－采用飽和蒸汽**時(shí)，應(yīng)在溫度較低的地方放置生物指示劑和溫度傳感器

－－使用甲醛作為**劑時(shí)，應(yīng)對設(shè)備、容器表面的甲醛殘留物檢測

九、潔凈（無菌）衣的洗滌與****確認(rèn)

檢查條款5204：100000級以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)是否按照要求**。按此條款理解，無菌操作區(qū)工作服可在十萬級，甚至三十萬級區(qū)清潔，經(jīng)**后，裝在一個(gè)加蓋的容器中，然后作為一個(gè)無菌物料經(jīng)物料緩沖間送入無菌操作區(qū)，但在無菌藥品生產(chǎn)過程中，這種做法存在污染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免，除非有強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)證明可行。

十、無菌1萬級區(qū)域**方法

- 液體**劑**

－－室內(nèi)地面、墻面、天棚、門窗

－－設(shè)備、用具、操作臺、桌椅表面

－－設(shè)備搬入過程的**

- 氣體**劑**（無菌室內(nèi)空間）

－－甲醛氣體

－－石碳酸與乳酸混合氣體（1：1）

－－戊二醛氣體

－－氣化雙氧水

－－臭氧

－－紫外線

無菌室**標(biāo)準(zhǔn)

107個(gè)枯草芽孢桿菌**后含菌量應(yīng)減少3個(gè)對數(shù)單位

無菌1萬級區(qū)域****系統(tǒng)驗(yàn)證

- **挑戰(zhàn)試驗(yàn)

－－方法：每個(gè)試驗(yàn)位置的培養(yǎng)皿內(nèi)有含107個(gè)枯草芽孢桿菌的試紙2張，設(shè)定**程序熏蒸后取一張?jiān)嚰堊鼍鷻z，如果無菌則試驗(yàn)完成，若有菌用另一張?jiān)嚰堊龊鷶?shù)試驗(yàn)

－－標(biāo)準(zhǔn)：**后枯草桿菌殘留104為合格

－－熏蒸無菌后室內(nèi)殘留量的測試應(yīng)有殘余濃度<1～2ppm

十一、無菌藥品密封性試驗(yàn)

- 供試品：3％胰蛋白胨大豆肉湯，灌封，**

- 菌液：大腸桿菌，32℃培養(yǎng)48小時(shí)，標(biāo)定

- 供試品浸入，32℃培養(yǎng)14天，淋洗，**

- 檢查：供試品是否渾濁，有無破裂

- 標(biāo)準(zhǔn)：不得渾濁，破裂者除外

- 陽性對照

玻璃瓶、硬質(zhì)塑料瓶等無菌制

品采用真空檢漏。

- 無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品包裝材料不得回收使用

- 無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其他物品的清洗、干燥、**到使用時(shí)間的間隔應(yīng)有規(guī)定

- 無菌藥品的藥液從配制到**或**過濾和灌裝完畢的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定

無菌藥品生產(chǎn)驗(yàn)證主要內(nèi)容

- 生產(chǎn)環(huán)境（廠房）

- 設(shè)備（洗瓶、**、過濾、灌裝）

- 材料（瓶、塞、鋁蓋）

- 介質(zhì)（N2、壓縮空氣）

- 人員（鞋、帽、衣、手套、口罩）

- 工藝（灌裝作業(yè)要求，包括軋蓋）

- 檢驗(yàn)方法：無菌檢查

- 無菌分裝或無菌灌裝線的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)，二年一次

- **過濾系統(tǒng)驗(yàn)證

保證潔凈無菌車間的幾點(diǎn)措施技術(shù)咨詢資料：www.szkyair.com

              www.szkyjh.com