在與制藥企業(yè)的接觸過程中，有參加者非常頻繁地問到一些關(guān)于制藥用水制備和分配的問題。
問1：水系統(tǒng)中臭氧濃度應(yīng)該是多少?
對于水系統(tǒng)中的臭氧濃度給出了不同的信息：例如，ISPE 基線水和蒸汽：0.02ppm-0.2ppm;COLLERTRO，制藥用水：0.2ppm-0.5ppm，以及W SETZ，汽巴-嘉基1990：*高0.04ppm，消毒0.05ppm。ISPE基線所提供的指標(biāo)表示該濃度是防止**滋生所需的濃度。因此我們可以假定濃度為20ppb的臭氧可以防止任何**滋生。
如果需要進(jìn)行系統(tǒng)地保護(hù)，即保持水中的臭氧，則較低的臭氧濃度就足夠了。
在實(shí)際操作中，約0.02-0.05ppm的濃度對于Aqua Purificata就足夠了。用于消毒時(shí)，主要取決于消毒的時(shí)間間隔---每天還是每周。*后，系統(tǒng)所需的臭氧濃度應(yīng)根據(jù)整個系統(tǒng)的驗(yàn)證框架來決定。
問2：水系統(tǒng)中要設(shè)置多少臭氧的測量點(diǎn)?
如果臭氧用于分配系統(tǒng)的消毒，其效果還應(yīng)采用(間接)KBE值來測量證明，另一方面通過在水系統(tǒng)適當(dāng)點(diǎn)測得的臭氧濃度來證明。為此，ISPE基線提到至少應(yīng)有3個測量點(diǎn)：
貯罐中
UV燈后面
回水中
貯罐中檢測點(diǎn)的測量顯示持續(xù)臭氧化中臭氧濃度是否足夠。在紫外系統(tǒng)后，其測量用以保證臭氧被降解。管道中回水處已使用點(diǎn)的測量是要證明臭氧濃度在消毒過程中的濃度是足夠的。
問3：從GMP觀點(diǎn)來看，是否有比較優(yōu)先的消毒方法?
基本來說，以下三種消毒方法目前都在使用中
熱水消毒
蒸汽消毒
化學(xué)消毒
FDA，還有ISPE在其基線中，傾向于采用蒸汽進(jìn)行高溫消毒。行業(yè)指南(日本：無菌工藝生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品)包括以下的注釋：
“由于注射用水需要具有微生物純度，因此用于該生產(chǎn)的設(shè)備必須能承受蒸汽的周期消毒，應(yīng)在給定的時(shí)長采用超過121度的溫度消毒。如果因?yàn)槟蜔崮芰Σ疃荒懿捎谜羝?，則應(yīng)采用替代的消毒方法或滅菌程序(例如，熱水或化學(xué)試劑)。”
GMP里并沒有指明任何一種消毒方式。按理想情況來說，企業(yè)應(yīng)優(yōu)先考慮蒸汽消毒。
問4：注射用水是否可以使用低溫存貯?
注射用水和純化水應(yīng)使用不同溫度存貯。注射用水一般存貯在加熱條件下。在FDA指南(高純水系統(tǒng)檢查指南)中，你可以發(fā)現(xiàn)有兩個溫度指標(biāo)，它們實(shí)際上是相互矛盾的。**個溫度差異是在“系統(tǒng)設(shè)計(jì)”里描述的，**章系統(tǒng)設(shè)計(jì)里說熱水系統(tǒng)(這里理解為65-80度的系統(tǒng))自身是可以消毒的。另一個溫度范圍是在“管線”章節(jié)里，這里具體地說明了指南適用于75-80度熱水循環(huán)系統(tǒng)。這兩個指標(biāo)與6D規(guī)則相關(guān)。
FDA—高純水系統(tǒng)檢查指南
“一個常見的管線問題是“死角”。提議的LVP規(guī)范定義死角為不使用的管線，其從管道軸心開始測量的長度大于6倍不使用管道直徑。要指出的是，對于75-80度熱水循環(huán)系統(tǒng)來說，這個觀點(diǎn)已經(jīng)有新的進(jìn)展?！?
這個問題是繼上述注射用低溫水系統(tǒng)后的，它實(shí)際上并不符合要求。在這樣環(huán)境下，F(xiàn)DA至少不會接受注射用低溫水系統(tǒng)。
如果進(jìn)行適當(dāng)?shù)拇胧?系統(tǒng)設(shè)計(jì)和消毒措施)可以保證能防止微生物滋長，則原則上來說，低溫存貯是可以使用的。低溫存貯的不同限度可以在指南和標(biāo)準(zhǔn)(Wallh?user: 4°C; ISPE: 4° to 10°C)上找到。在驗(yàn)證范圍內(nèi)確定低溫存貯的消毒概念是必須的，同時(shí)還要考慮增長的生物膜形成所增加的高風(fēng)險(xiǎn)。
問5：水系統(tǒng)中允許安裝無菌過濾器嗎?
對這個問題的回答需要檢查法規(guī)中的條款，以及在“水”標(biāo)題下的標(biāo)準(zhǔn)和指南。EU GMP指南有幾點(diǎn)中描述了設(shè)施和設(shè)備的要求。以下幾點(diǎn)與無菌過濾有關(guān)的可以參考
EU GMP 3.38：設(shè)備安裝應(yīng)能防止錯誤操作或污染風(fēng)險(xiǎn)
EU GMP 3.39：生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)對產(chǎn)品不產(chǎn)生危害
EU GMP 3.36：生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)易于徹底清潔
EU GMP附錄1：水處理站和分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造和維護(hù)應(yīng)保證能可靠地提供適當(dāng)質(zhì)量的水源
無菌過濾器幾乎引用了所有指南。舉例來說，以下一份日本指南中聲明：無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品
“規(guī)范要求，無菌過濾器不應(yīng)安裝在水的使用點(diǎn)，因?yàn)檫^濾器會掩蓋水系統(tǒng)中的微生物污染情況。過濾器里的**尸體還會釋放內(nèi)**。如果不能避免地要使用過濾器，則要根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果對過濾器進(jìn)行定期更換?！?
在上述文件中，過濾器的處境說的很明白：一般不應(yīng)使用過濾器。當(dāng)然，還是會有例外的。過濾器不應(yīng)用于掩蓋過高的KBE值。*后，生產(chǎn)商應(yīng)自己判斷是否必須使用這樣的過濾器
