近日，中國科學院強磁場科學中心劉靜研究員課題組和劉青松研究員課題組合作研發(fā)出新型的高活性、高選擇性的II型不可逆BMX激酶小分子抑制劑CHMFL-BMX-078。該研究成果在線發(fā)表于美國化學會**化學核心期刊Journal of Medicinal Chemistry（DOI： 10.1021/acs.jmedchem.6b01413）。

BMX激酶是**大非受體酪氨酸激酶TEC家族中的一員，生物學研究表明BMX激酶參與多種重要的生理和病理過程，如癌癥的發(fā)生，細胞遷移、粘附、增殖、分化等等。目前已知的靶向BMX激酶的小分子抑制劑較少且多數(shù)為多靶點化合物，由于BMX激酶所介導信號通路的具體機制仍不是很明確，因此亟需高活性、高選擇性的BMX激酶抑制劑用于相關(guān)作用機制的研究和**功效的概念性驗證。

該研究團隊基于BMX激酶的結(jié)構(gòu)，采用高通量篩選、計算機輔助**設計、**化學以及分子生物學等多種研究方法，整合了II型激酶抑制劑和不可逆激酶抑制劑的兩種設計理念，研發(fā)出一種高選擇性、高活性的II型不可逆BMX激酶抑制劑CHMFL-BMX-078。

該化合物與BMX激酶的非活化構(gòu)型相結(jié)合，同時與BMX激酶的Cys496殘基的側(cè)鏈形成不可逆的共價鍵結(jié)合。CHMFL-BMX-078不僅在激酶組（468種）檢測中表現(xiàn)出很高的選擇性，更重要的是在與BMX激酶結(jié)構(gòu)相近的BTK、JAK3、EGFR和MAP2K7激酶中取得了選擇性。該抑制劑對于BMX激酶的抑制活性（IC50）為11nM， 同時對BaF3-TEL-BMX細胞增殖的抑制活性（GI50）為16nM，并有效抑制了BMX激酶的酪氨酸磷酸化水平。

該抑制劑的發(fā)現(xiàn)為深入探究BMX激酶所介導的信號通路在生理、病理環(huán)境中的作用機制提供了新的藥理學研究工具。目前針對CHMFL-BMX-078的進一步**學評價正在進行中。該研究成果已經(jīng)申請了**保護。

該項研究獲得了中組部青年千人計劃、萬人計劃青年拔尖人才、中科院百人計劃和國家自然科學基金等的支持。梁小飛副研究員（**作者）為中國科學院青年**促進會成員。