30%結(jié)直腸癌細胞的“命門”竟是一個氨基酸
發(fā)布時間：2016-09-26
結(jié)直腸癌是中國*常見的癌癥類型之一，每年有超過300萬的新增病例，且發(fā)病人群在近年來呈現(xiàn)出年輕化的趨勢，成為了一個需要重點應(yīng)對的公共健康問題。
*近，來自凱斯西儲大學(xué)、第三軍醫(yī)大學(xué)等中美兩國研究機構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分的結(jié)腸癌對谷氨酰胺（glutamine）有著特殊的“嗜好”，對這一種非必需氨基酸有著高于其他細胞的需求。然而，嗜好往往會成為一個人的弱點乃至“命門”，對于癌細胞也同樣如此。研究者認為，癌細胞的這一弱點可能成為下一個**結(jié)直腸癌的有效**靶點。這一成果發(fā)表于近期的Nature子刊《Nature Communications》上。
▲谷氨酰胺結(jié)構(gòu)
原來，這類對谷氨酰胺有著特殊嗜好的結(jié)腸癌細胞均帶有PIK3CA基因突變，后者廣泛存在多種類型的腫瘤中，包括約30%結(jié)腸癌細胞。該基因編碼磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)的催化亞基p110α。P13K對于細胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移均具有重要的調(diào)控作用，其一旦被活化則可激活PI3K-Akt等經(jīng)典信號通路，對細胞產(chǎn)生廣泛的影響。這種突變的p110α?xí)?終導(dǎo)致谷丙轉(zhuǎn)氨酶2（GPT2）表達量的明顯提高，而谷氨酰胺正是GPT2的底物。
▲三羧酸循環(huán)示意圖
其實，谷氨酰胺對于癌細胞有著非同尋常的意義。不同于正常細胞，被癌細胞攝取的葡萄糖主要通過糖酵解途徑分解為乳酸從而產(chǎn)生能量，即便是在有氧的情況下。另一方面，谷氨酰胺往往是癌細胞中三羧酸（TCA）循環(huán)的起點，其需通過包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）在內(nèi)的三種酶被轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（αKG），然后再正式進入TCA循環(huán)。在帶有PIK3CA基因突變的癌細胞中，由于GPT2活性異常升高，使得對谷氨酰胺的需求量也大大提高，成為了這些癌細胞的“命門”。
當(dāng)研究者停止向體外培養(yǎng)的攜帶PIK3CA基因突變的癌細胞供應(yīng)谷氨酰胺時，這些癌細胞便會經(jīng)不住“考驗”而死亡，而不帶有該突變的癌細胞則不受影響。不僅如此，當(dāng)研究者向帶有PIK3CA基因突變的結(jié)直腸癌小鼠模型注射氨基氧乙酸（aminooxyacetate）后，其腫瘤成長則會被抑制。氨基氧乙酸是包括GPT2在內(nèi)多種轉(zhuǎn)氨酶的小分子抑制劑。
▲氨基氧乙酸結(jié)構(gòu)
“我們將基于這一發(fā)現(xiàn)于今年夏天在塞德曼癌癥中心（University Hospitals Seidman Cancer Center）啟動結(jié)直腸癌的臨床試驗，”文章作者之一、塞德曼癌癥中心的Neal Meropol教授表示。在這一由他領(lǐng)導(dǎo)的臨床試驗中，研究者將測試某種谷氨酸代謝抑制劑對于晚期結(jié)直腸癌患者的**效果。
