在無(wú)菌藥品的生產(chǎn)中，**溫度、**時(shí)間、**設(shè)施等諸多環(huán)節(jié)與藥品質(zhì)
量和用藥**息息相關(guān)。前不久，安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）事件就為廣大藥品生產(chǎn)企業(yè)上了深刻的一課。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)該事件的調(diào)查結(jié)論為，“欣弗”事件的主要原因是該公司在藥品生產(chǎn)過(guò)程中的違規(guī)操作，即該公司未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)**，降低**溫度，縮短**時(shí)間，增加**柜裝載量，影響了**效果。那么，如何合理選擇應(yīng)用**方法？如何保證**穩(wěn)定、可*，同時(shí)又不危害自然環(huán)境？希望通過(guò)本報(bào)記者采寫(xiě)的這篇報(bào)道，讀者能得到一些有益的啟示。
——編者按
　　日前，在由中國(guó)醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)協(xié)會(huì)、北京蓋佳生物醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司于南京聯(lián)合舉辦的“第三屆醫(yī)藥潔凈工程——**、**技術(shù)專(zhuān)業(yè)研討會(huì)”上，《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》主編、中國(guó)電子工程設(shè)計(jì)院副總工程師陳霖新教授就無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中的**問(wèn)題進(jìn)行了闡述。
　　■非*終**產(chǎn)品強(qiáng)調(diào)無(wú)菌作業(yè)
　　無(wú)菌藥品的生產(chǎn)分為*終**和非*終**兩種類(lèi)型。如無(wú)菌凍干粉針劑等制劑就屬于非*終**類(lèi)型，在生產(chǎn)過(guò)程中需采用無(wú)菌作業(yè)以確保成品的無(wú)菌狀態(tài)。
　　陳霖新教授告訴記者，采用非*終**方式生產(chǎn)的無(wú)菌分裝注射劑一般是不耐熱、且不能進(jìn)行成品**的藥品，所以必須特別強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的無(wú)菌操作。其生產(chǎn)作業(yè)區(qū)的無(wú)菌操作與非無(wú)菌操作應(yīng)嚴(yán)格分開(kāi)，所有從非無(wú)菌操作區(qū)進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)的物料器具必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格**，生產(chǎn)人員應(yīng)按無(wú)菌作業(yè)要求進(jìn)行人凈程序。如在凍干粉針劑的生產(chǎn)潔凈室，原輔料需稱量后被送入藥液配制（包括
濃配、稀配）間按藥品的要求配制好藥液，藥液經(jīng)過(guò)設(shè)在配液間內(nèi)的2級(jí)或3級(jí)過(guò)濾，其中必須經(jīng)過(guò)過(guò)濾精度為0.22微米的**過(guò)濾器后才能送入灌裝機(jī)被灌裝入包裝容器（如西林瓶等）。用于包裝凍干粉針的西林瓶須從進(jìn)瓶間轉(zhuǎn)入洗瓶**間，先由純水和注射用水清洗后，經(jīng)**（一般采用干熱**法，隧道**裝置或**柜）再送入灌裝機(jī)用于灌裝。而西林瓶的瓶塞在洗塞間，經(jīng)飲用水、純水和注射用水清洗后，采用蒸汽**、硅化和干燥后待用。近年來(lái)，膠塞清洗、硅化、**聯(lián)動(dòng)的設(shè)備，如自動(dòng)濕法超聲波膠塞清洗機(jī)等常用于膠塞的**處理。西林瓶的鋁蓋在鋁蓋**間經(jīng)清洗、**后被送入壓蓋機(jī)壓蓋。
　　無(wú)菌潔凈生產(chǎn)區(qū)存在多種可能導(dǎo)致污染和交*污染的因素，如空氣、各類(lèi)介質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)施、原輔材料、包裝材料、反應(yīng)物、人員等。進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的操作人員應(yīng)在經(jīng)過(guò)手**和更換無(wú)菌潔凈工作服后才能進(jìn)入；人員退出時(shí)，同樣應(yīng)經(jīng)過(guò)手**和更換無(wú)菌工作服為一般潔凈工作服。無(wú)菌區(qū)與外無(wú)菌區(qū)之間運(yùn)送物料或工器具用的傳遞柜（窗）均應(yīng)設(shè)有**裝置。
　　■*終**產(chǎn)品須嚴(yán)格分批**
　　在*終**注射劑（如大輸液等）的生產(chǎn)過(guò)程中，配液、灌裝可在非無(wú)菌環(huán)境中生產(chǎn)，而產(chǎn)品灌裝后*終需通過(guò)**措施達(dá)到**要求。
　　陳霖新教授舉例說(shuō)，*終**的容量為50毫升以上的大容量注射劑由于直接輸入血液，因此在其生產(chǎn)的全過(guò)程中應(yīng)采取各種技術(shù)措施防止微粒、微生物、內(nèi)**污染，以保證人體用藥**。在藥液配制過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的要求，設(shè)置0.22～0.45微米的微孔濾膜過(guò)濾器對(duì)藥液進(jìn)行過(guò)濾，以降低藥液中微生物、微粒的污染。大輸液所用包裝容器，即玻璃瓶和膠塞應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行清洗，包括粗洗、精洗等。大輸液的**是在灌裝后進(jìn)行的，玻璃瓶經(jīng)灌裝、扎蓋后，由專(zhuān)用小車(chē)運(yùn)至雙扉式**柜。**設(shè)施一般可用水浴式**器，以過(guò)熱水為**介質(zhì)，采用水噴淋方式對(duì)灌裝后藥品加熱升溫和**，**后以循環(huán)水冷卻。大輸液的**一般應(yīng)按配液批號(hào)進(jìn)行安排，同一批號(hào)需要多個(gè)**柜時(shí)，應(yīng)編制亞批號(hào)。
　　■合理選擇**方法
　　目前，《中國(guó)藥典》和歐洲、美國(guó)等的藥典所收載的**方法主要有5種，即濕熱**法、干熱**法、濾過(guò)**法、輻射**法和環(huán)氧乙烷**法。目前國(guó)內(nèi)對(duì)一些**方法的應(yīng)用和推廣存在不同認(rèn)識(shí)。
　　據(jù)陳霖新教授介紹，干熱**法是醫(yī)藥工業(yè)大量采用的**方法。在許多情況下，干熱既是**又是去除熱原的方法。干熱**一般采用烘干**柜、烘干**隧道等裝置，使干燥空氣（循環(huán)熱空氣）加熱**物質(zhì)以殺滅**。一般烘
干**隧道中的溫度應(yīng)大于300℃，按**對(duì)象所需工作溫度、**時(shí)間等進(jìn)行自動(dòng)監(jiān)控。干熱**法常用于無(wú)菌粉針?lè)盅b和凍干產(chǎn)品用玻璃容器的**、除熱原物質(zhì)，還可用于濕熱不易穿透物質(zhì)，如甘油、液態(tài)石蠟、脂肪油等的**。常用的**條件是160℃～170℃、兩小時(shí)以上；170℃～180℃、1小時(shí)以上；250℃、45分鐘以上。
　　濾過(guò)**法是利用**不能通過(guò)致密微孔過(guò)濾材料的機(jī)理，以去除對(duì)熱不穩(wěn)定的藥品溶液、液體或氣體物質(zhì)中的**。濾過(guò)**法一般采用微孔濾膜過(guò)濾器對(duì)藥品溶液或液體物質(zhì)進(jìn)行**，濾膜的孔徑不得大于0.22微米，微孔濾膜過(guò)濾器的材質(zhì)為上等不銹鋼（SUS304、SUS316L），濾芯材質(zhì)有聚四氟乙烯、聚砜、聚丙烯等。陳霖新教授特別強(qiáng)調(diào)，濾過(guò)法**的應(yīng)用必須與相關(guān)的**操作技術(shù)配合進(jìn)行，比如對(duì)濾過(guò)裝置、濾液的接收容器及輸送管道等事先應(yīng)進(jìn)行**處理。
　　濕熱**法適用于遇高溫與濕熱不發(fā)生變化或損壞的物質(zhì)。在濕熱**中，應(yīng)根據(jù)**對(duì)象、藥品品種、蒸汽參數(shù)等條件，對(duì)**裝置內(nèi)的溫度、壓力、F0值（濕熱**過(guò)程賦予產(chǎn)品在121℃條件下的等效**時(shí)間）等參數(shù)進(jìn)行設(shè)定，
并進(jìn)行監(jiān)控和記錄。輻射**法可用于不受輻射破壞的藥品的**，目前常用的放射源有放射性鈷（60Co)等。
　　環(huán)氧乙烷**法適用于在環(huán)氧乙烷氣體中穩(wěn)定的物質(zhì)的**，但由于環(huán)氧乙烷具有毒性、可燃性，因此必須采取措施控制**后的殘留。
　　■處理活毒廢水保護(hù)環(huán)境
　　活毒廢水主要是生物制品或某些化學(xué)藥生產(chǎn)過(guò)程中排出的，帶有未滅活的**、病毒或致敏性物質(zhì)的設(shè)備、容器清洗水。這些水在排出之前，必須要經(jīng)過(guò)有效地?zé)o害化處理，以保證環(huán)境不被污染。
　　陳霖新教授指出，由于藥品品種繁多以及生產(chǎn)的特點(diǎn)，不可能簡(jiǎn)單地采用一種方法進(jìn)行**，而必須針對(duì)排出活毒廢水的生產(chǎn)品種、生產(chǎn)工藝，在進(jìn)行認(rèn)真分析和試驗(yàn)后，制定出可*、穩(wěn)定的**處理方法。如對(duì)生產(chǎn)小兒麻痹、白喉、百日咳等疫苗的企業(yè)所產(chǎn)生的廢水**，可采用濕熱**法進(jìn)行處理，罐體采用夾套式結(jié)構(gòu)，罐內(nèi)盛裝廢液，夾層通冷卻水，各個(gè)閥門(mén)開(kāi)關(guān)、壓力、溫度、液位等由PLC控制，在**過(guò)程中采用0.5兆帕的飽和蒸汽直接加熱，使小兒麻痹、白喉、百日咳等疫苗生產(chǎn)排出的活毒廢水加熱至105℃，保持1小時(shí)；對(duì)破傷風(fēng)疫苗生產(chǎn)排出的活毒廢水加熱至121℃，保持1小時(shí)。**后廢水經(jīng)冷卻降溫至60℃以下后，再排入企業(yè)的廢水處理站。**罐的排氣口應(yīng)設(shè)0.2微米的精密過(guò)濾器進(jìn)
行濾過(guò)**，以防止活毒組分排入大氣。