限度值是否有法規(guī)要求？

      針對(duì)注射劑包裝密封完整性，目前國內(nèi)外均沒有具體的限度值設(shè)定要求，即沒有規(guī)定必須要控制到多少微米的漏孔。但是國外法規(guī)強(qiáng)調(diào)注射劑包裝需要確保無菌屏障，即要盡量保證微生物不侵入包裝。另外，要確保包裝內(nèi)外無物質(zhì)交換，這里面的物質(zhì)包括氣體、液體和固體。特別是有的包裝是充氮的，不能讓外部的氧氣大量進(jìn)入，否則藥品會(huì)被氧化，使得藥品喪失穩(wěn)定性。有的包裝是真空壓塞的，不能讓外部空氣大量進(jìn)入包裝內(nèi)部，使得包裝內(nèi)部破真空。

微生物在多大漏孔會(huì)侵入包裝？

      國外權(quán).威機(jī)構(gòu)研究表明，當(dāng)漏孔為10微米時(shí)，微生物侵入風(fēng)險(xiǎn)是100%。當(dāng)漏孔為0.7至6微米時(shí)，微生物侵入風(fēng)險(xiǎn)是64%-84%。當(dāng)漏孔≤0.4微米時(shí)，侵入風(fēng)險(xiǎn)≤10%。因此，對(duì)于所有注射劑包裝，限度值盡量要控制到10微米以下。特別是大的注射劑包裝，比如3000ml輸液袋、500ml輸液瓶等，他們用很多方法檢測(cè)時(shí)，靈敏度相比小包裝會(huì)顯著下降。    

    儀器的檢測(cè)靈敏度是多少微米？

      目前市面上的包裝密封完整性設(shè)備一般靈敏度可以達(dá)到1至5微米，這個(gè)靈敏度能否預(yù)防微生物侵入，需要藥企自身做微生物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1微米以下漏孔在生產(chǎn)實(shí)踐中

出現(xiàn)的概率有多大？

     需要具體問題具體分析，且對(duì)包裝密封性進(jìn)行科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。以西林瓶為例，國外研究統(tǒng)計(jì)表明，西林瓶的主要泄漏風(fēng)險(xiǎn)在瓶口膠塞軋蓋處。

方法適用性

      限度值設(shè)定固然重要，但在方法選擇時(shí)對(duì)方法適用性及操作細(xì)節(jié)的理解更加重要。比如壓力衰減法不適用于水針制劑的檢測(cè)，質(zhì)量提取法能檢測(cè)水針，但對(duì)操作人員和操作環(huán)境要求高，系統(tǒng)需要提前抽真空一整夜才能達(dá)到理想的測(cè)試效果。真空衰減法能檢測(cè)水針和粉針，但是高濃度大分子和粘稠液很難檢測(cè)。

如何更好地保障注射劑的

包裝密封完整性？

     限度值設(shè)定只是保障包裝完整性的一個(gè)方面，如果要更好地保障注射劑的包裝密封完整性，更重要的是需要加強(qiáng)藥品包裝密封完整性的全生命周期管理，即從極前端的密封組件的選擇/優(yōu)化/匹配性檢查到末端的藥品運(yùn)輸儲(chǔ)藏環(huán)境條件對(duì)密封性的影響。    

       綜上所述，針對(duì)包裝密封完整性的限度值，目前沒有法規(guī)要求；限度值的設(shè)定至少要保證控制到10微米漏孔；極好能有效防范微生物侵入，且在選擇設(shè)備時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注待測(cè)包裝的尺寸以及設(shè)備的穩(wěn)定性重現(xiàn)性和大漏檢測(cè)能力；方法選擇要基于科學(xué)的分析判斷和對(duì)應(yīng)用的深入理解以及可行性論證；要加強(qiáng)藥品包裝密封性的全生命周期管理，以更好地保障注射劑的包裝密封完整性。